Estudios comparativos para TARV de primera línea desde 2006
Comparación de INNTR vs IP/r
Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC
Artículo original : N Engl J Med. 2009 Dec 3;361(23):2230-40 - PE Sax, CROI 2010. Abs. 59LB - ES Daar
Última actualización :
14/02/2014
Pr Pedro Cahn
University of Buenos Aires
Buenos Aires, Argentina
- Para tratamiento inicial de infección por HIV-1, pacientes con carga viral > 100,000 c/mL cuyo régimen contiene TDF/FTC en comparación con ABC/3TC fueron significativamente menos propensos a:
- experimentar fallo virológico: se observó superioridad de TDF/FTC en resultados virológicos a lo largo de la duración del estudio y en múltiples análisis de sensibilidad
- experimentar fallo de tolerabilidad
- Posible explicación: ABC/3TC es menos potente que TDF/FTC
- Diferencia en fallo virológico entre INTR significativamente incrementada con a un recuento de CD4 menor
- Las diferencias en fallo virológico persistieron después de ajustar por múltiples covariables
- La ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad sospechadas no influenciaron los resultados del estudio: igual número en ambos grupos, fallo virológico infrecuente
- Importantes implicancias para la práctica clínica de este estudio prospectivo, randomizado, doble ciego
- Pacientes con alta CV tienen un riesgo de fallo virológico del doble con ABC/3TC en comparación con TDF/FTC
- Las guías de tratamiento recomiendan considerar los resultados de este estudio al seleccionar INTR para terapia antirretroviral de primera línea en pacientes con alta HIV RNA
- Estudio de equivalencia multicéntrico, randomizado, ciego en 1,858 pacientes infectados por HIV-1
- Comparación de actividad antiviral, seguridad y tolerabilidad de ABC/3TC y TDF/FTC, dados con EFV o ATV/r
- Revisión parcial programada por el DSMB del NIAID: eficacia virológica inferior de ABC/3TC en pacientes con HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado
- Reporte de datos de los 797 pacientes con HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado
- Criterios de inclusión: infección por HIV-1, > 16 años, < 7 días de terapia antirretroviral previa, valores de laboratorio aceptables
Diseño: estudio randomizado, parcialmente ciego comparando 4 regímenes de una vez al día para el tratamiento inicial de la infección por HIV-1:
- EFV 600 mg o ATV/r 300/100 mg, en combinación con ABC/3TC o TDF/FTC (doble ciego para los INTR)
- Randomización estratificada según cribado de HIV RNA (> o < 100,000 c/mL)
- La duración planeada del estudio fue 96 semanas después de enrolar al último paciente
- Se requirió test de resistencia genotípico en pacientes con adquisición reciente de HIV-1
- El testeo de HLA-B*5701 fue permitido pero no requerido
Análisis estadístico :
- Punto final primario de eficacia: tiempo hasta fallo virológico (HIV RNA > 1,000 c/mL confirmada en o después de S16 y antes de S24, o > 200 c/mL en o después de S24)
- Hipótesis primarias:
- Equivalencia de ABC/3TC y TDF/FTC (para cada régimen con ATV/r y EFV)
- Equivalencia de ATV/r y EFV (para cada régimen de INTR)
- Equivalencia si el IC 95% de dos colas de la razón de riesgo estaba entre 0.71 y 1.40 (poder de 89.8%)
- Reglas preespecificadas de terminación temprana si se verificaba inferioridad en la revisión anual de eficacia por el DSMB
- Análisis de eficacia por ITT, estratificado de acuerdo a HIV RNA de cribado
- Estimación de Kaplan-Meier de tiempo-hasta el-evento, con comparación por pruebas de rango logarítmico de dos colas. Razones de riesgo estimadas por modelos de Cox
- Punto final primario de seguridad: tiempo hasta el primer signo o síntoma grado 3 o 4, o alteración de laboratorio al menos 1 grado mayor que el basal (excepto creatina kinasa o bilirrubina indirecta aislada) mientras está en el tratamiento asignado aleatoriamente
Características basales de pacientes con cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL :
Tiempo hasta el fallo virológico :
- Mediana de seguimiento = 60 semanas
- Suspensión: 10% = 41 pacientes en ABC/3TC y 38 en TDF/FTC
- Riesgo de subsecuente fallo virológico entre 448 pacientes con > 2 HIV RNA < 50 c/mL consecutivas = 12 en grupo ABC/3TC vs 9 en grupo TDF/FTC (p = 0.25)
- Mediana de aumento de CD4/mm3 en S48: 194 (ABC/3TC) vs 199 (TDF/FTC)
Tiempo hasta el fallo del régimen* - Tiempo hasta el punto final de seguridad :
* Fallo del régimen: fallo virológico o modificación de INTR (tiempo hasta el primer evento)
% de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL * :
*Análisis ITT comprendiendo a todos los pacientes, independiente de suspensión previa de INTR o fallo virológico Este análisis representa el éxito agregado de la terapia inicial (asignada aleatoriamente) y subsecuente
Efecto estimado de ABC/3TC (n = 398) vs TDF/FTC (n = 399) en el riesgo de fallo virológico
Signos o síntomas grado 3 o 4 o alteración de laboratorio al menos 1 grado mayor que el grado basal, durante el régimen inicial :
Eventos clínicos y de laboratorio seleccionados :
Características de los pacientes en el cribado - en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes)
- Resultados en los 797 pacientes con cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL :
- Al momento de la acción de DSMB, el tiempo hasta el fallo virológico fue significativamente menor con ABC/3TC en comparación con TDF/FTC, independientemente de la 3ª droga
- [HR (IC 95%)]: 2.33 (1.46-3.72) (Sax PE, NEJM 2009;361:2230-40)
- con EFV: 2.46 (1.20-5.05)
- con ATV/r: 2.22 (1.19-4.14)
Tiempo hasta el fallo virológico - en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes) :
- En pacientes con cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml, ABC/3TC y TDF/FTC tienen similar tiempo hasta el fallo virológico, con ATV/r y EFV
- En forma global, ATV/r y EFV tienen similar tiempo hasta el fallo virológico, con ambos INTR
En combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes) :
En pacientes con cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml: ABC/3TC comparado con TDF/FTC :
- Similar tiempo hasta el fallo virológico con ATV/r y EFV
- Menor tiempo hasta eventos de seguridad con EFV
- Menor tiempo hasta modificación con ATV/r y EFV (diferencia impulsada por reacciones de hipersensibilidad sospechadas en ramas de ABC/3TC)
- Mayor aumento de CD4 con EFV
- Mayor aumento de colesterol total, LDL- y HDL-colesterol con ambos ATV/r y EFV; mayor aumento de triglicéridos con ATV/r
- Aumento (ABC/3TC) versus reducción modesta (TDF/FTC) en el aclaramiento de creatinina con ATV/r
ATV/r comparado con EFV (todos los pacientes) :
- Similar tiempo hasta el fallo virológico con ambos INTR
- Límite pre-especificado de equivalencia en HR no fue cumplido, ya que la tasa de eventos observados en S96 eventos fue menor que proyectada (~15% vs 32%)
- Diferencia e IC para probabilidad de estar libre de fallo en S96 estuvieron dentro del criterio + 10% criterio comúnmente usado para definir equivalencia (análisis post hoc)
- Mayor tiempo hasta eventos de seguridad y hasta modificación de la 3ª droga con ABC/3TC
- Entre los fallos virológicos hubo menos resistencia con ambos INTR
- Mayor aumento de CD4 con TDF/FTC
- Menores aumentos de colesterol total, LDL- y HDL-colesterol con ambos INTR
- Modesta reducción del aclaramiento de creatinina con TDF/FTC vs aumento con ABC/3TC
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