Estudios de reemplazo en pacientes con supresión virológica

Reemplazo por régimen con RAL
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
Articulo original : AIDS. 2010 Jul 17;24(11):1697-707 – E Martinez ; AIDS. 2012 Nov 28;26(18):2315-26 – E Martinez ; AIDS. 2012 Feb 20;26(4):475-81 – A Curran ; AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41 – E Martinez ; Atherosclerosis. 2012 Nov;225(1):200-7 – M Saumoy ; J Antimicrob Chemother. 2013 Feb;68(2):409-13 – M Masiá
Última actualización : 23/07/2015

Pr Pedro Cahn
University of Buenos Aires
Buenos Aires, Argentina

  • En pacientes HIV positivos adultos con carga viral sostenida a nivel < 50 c/mL en terapia conteniendo IP/r, el reemplazo del componente IP/r a raltegravir resulta en
    • Eficacia no inferior
    • Mejor perfil lipídico

Diseño :

Puntos finales :

  • Primarios: no inferioridad en la proporción de pacientes con fallo a tratamiento S48* (non completa = fallo, ITT), límite inferior del IC 95% para la diferencia = - 12.5%, poder 80% ; * Los eventos ocurridos en las 2 semanas posteriores a S48 fueron incluidos en el análisis
  • Secundarios: fallo virológica (carga viral confirmada > 50 c/mL), CD4, lípidos de ayuno, eventos adversos

Fallo de tratamiento fallo (intención de tratar)

  • Progresión a SIDA
  • Mortalidad
  • Fallo virológico
  • Discontinuación de la medicación del estudio
  • Retiro de consentimiento, perdida de seguimiento

Fallo de tratamiento (en-tratamiento)

  • Progresión a SIDA
  • Mortalidad
  • Fallo virológico durante el tratamiento
  • Pacientes que retiraron su consentimiento, o fueron perdidos al seguimiento, cambiaron o suspendieron la medicación del estudio fueron censados

Cambios en lípidos plasma

  • Análisis por intención de tratar

Características basales y disposición de pacientes :

Resultados: analisis de eficacia :


  • Al ingreso, mediana de colesterol total (TC) fue 198 mg/dL, 15% de los pacientes tenían TC > 240 mg/dL, 12% LDL-colesterol > 160 mg/dL, 40% triglicéridos > 200 mg/dL

Fallo virológico

  • Dos CV consecutivas ≥ 50 c/ mL separadas por un mínimo de 2 semanas
  • Fallo virológico a S48: 4 (2.9%) en la rama de RAL vs 6 (4.4%) en la rama de IP/r
    • No hubieron diferencias en pacientes con o sin fallo virológico en
      • Demográfico, parámetros HIV, N(t)RTI backbone , IP, duración de la supresión viral al ingreso
      • Mediana de tiempo con supresión virológica previo a la inclusión : 62.85 meses en pacientes sin fallo virológico previo vs 65 meses en pacientes con fallo previo
    • 74/250 pacientes (50%) tuvieron fallo virológico previo con test de resistencia genotípico
    • GSS como backbone N(t)RTI fue < 1 en 15/38 (39%) en el grupo RAL y en 9/36 (25%) en el grupo IP/r: se desarrolló fallo virológico en 0/15 vs 2/9 (22%), respectivamente (p = 0.13)
      • 0/11 pacientes con GSS ≤ 0.5 en la actividad del régimen de soporte desarrollaron fallo virológico en la rama RAL

Porcentaje de cambios en lípidos de ayuno de basal en S48 :

  • A S48, significativamente menos pacientes tenían triglicéridos > 200 mg/dL o colesterol total > 240 mg/dL en el grupo RAL comparado al grupo IP/r : 14.6% vs 28.9% y 3.7% vs 17.2%, respectivamente
  • Diferencias en cambios en colesterol total y triglicéridos en pacientes asignados a RAL fueron significativos al cambiar desde LPV/r pero no de ATV/r
  • No hubo diferencia en la incidencia global de eventos adversos en los 2 grupos
  • La incidencia de eventos adversos serios y eventos determinantes de discontinuación de las drogas fue similar y baja en ambos grupos

Biomarcadores cardiovasculares: mediana (95% IC) diferencia porcentual de cambio desde el basal a S48, RAL (N = 119) menos IP/r (N = 114) :

Correlaciones entre ∆ biomarcadores y ∆ lípidos :


No hay evidencia de correlaciones entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectin, ∆ P-selectin, ∆ Adiponectin, ∆ D-dimer y algun cambio en en lipidos

Conclusión

  • El cambio desde IP/r a RAL determino no solo cambios significativos en los lípidos plasmáticos sino también cambios significativos en varios biomarcadores cardiovasculares asociados con inflamación, resistencia insulinica e hipercoagulabilidad
  • Se observaron escasas y débiles correlaciones entre los cambios en los lípidos y cambios en biomarcadores, lo que sugiere que las reducciones en los biomarcadores fueron independientes de los cambios lipídicos

Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RAL
Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)

Procedimientos en la visita basal y S48

  • DEXA scan corporal total, lumbar y cadera
  • TC de abdomen (cortes únicos de 5 mm a nivel L4)
  • Protocolo estandarizado efectuado por un único radiólogo ciego respecto del tratamiento asignado a cada paciente

Puntos finales

  • Primario: cambio en el área de tejido adiposo visceral (VAT) (cm2)
  • Secundario: cambios en la grasa en pantorrillas, tronco, grasa corporal total, área total de tejido adiposo, área del tejido adiposo subcutáneo (SAT), relación SAT/VAT, cambios en la densidad mineral ósea y score T corporal total, columna vertebral (L1-L4) y cadera (cuello femoral y cadera total)

Basal características de la 74 participantes :

Distribución de la grasa (mediana de cambio desde el basal a S48) :

Composición ósea (mediana de cambio desde el basal a S48) :

  • No se observaron diferencias significativas en DMO o T scores en cada grupo aun controlando por uso de TDF

Conclusion

  • Si bien no se observaron cambios significativos en la grasa corporal entre las ramas, el mantener un régimen basado en IP/r se asocio con un incremento significativo en VAT y TAT
  • El cambio a RAL llevo aun incremento significativo en la DMO del cuello femoral cuando se compararon ambos grupos

Estudio SPIRAL: comparación de ABC/3TC vs TDF/FTC

  • Rama RAL, reducción en triglicéridos e incremento en colesterol HDL a S48 con tendencia más pronunciada con ABC/3TC que con TDF/FTC
  • Diferencias en la relación colesterol total a -HDL colesterol entre ambas combinaciones de INTR con tendencia a ser mayores en el grupo RAL, si bien las diferencias a S48 no fueron significativas

Subestudio SPIRAL-LIP: cambios en grasa corporal a semana 48

Subestudio SPIRAL-MET:
subclases de LDL y actividad de la lipoprotein-fosfolipasa A2

81 pacientes, IP/r grupo (n = 41), RAL grupo (n = 40)

Determinaciones basales a semana 48 :

  • LDL (tamaño y fenotipo) :
    • Fenotipo A : LDL > 26.8 nm con predominancia de subfracciones de LDL flotante de gran tamaño
    • Fenotipo intermedio : LDL 26.0-26.8 nm
    • Fenotipo B : LDL < 26.0 nm con predominancia de pequeñas subfracciones densas
  • Fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) asociada a lipoproteinas
  • Proprotein convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9)
  • Parámetros lipídicos estándar
  • Insulina, peptido C, índice HOMA
  • Estadificación cardiovascular (Ecuación de Framingham)

Subestudio SPIRAL-MET

Características basales :

Resultados :

  • Insulina, circunferencia abdominal
    • Diferencias significativas en niveles de insulina entre ramas favorable al RAL a S48 (p = 0.020)
    • Indice HOMA reducido en rama RAL (0.6 mU/L x mmol/L ; p = 0.032) a S48, permaneciendo sin cambio en la rama IP/r a S48, incremento en circunferencia abdominal (3.95 cm ; p = 0.004) y relación cintura-cadera (0.01; p = 0.022) en la rama IP/r, sin cambio en la rama RAL
  • Sin cambio en el numero de pacientes en tratamiento hipolipemiante
  • Estudio del riesgo cardiovascular a S48
    • Incremento en rama IP/r (0.8% ; p = 0.032)
    • Sin cambios en rama RAL
    • Sin cambios entre ramas a S48
    • Incremento significativo de la TA sistólica (+ 5 mm Hg) y diastólica (+ 8,5 mm Hg) la rama l RAL, sin cambios en la rama IP/r

Mediana de cambios en parámetros lipídicos entre determinaciones basales y S48 según tratamiento

Mediana de cambios en el porcentaje de fenotipo LDL-c en ramas RAL e IP/r estratificado por IP/r (grupo 1 vs grupo 2) a S48 : LDLc (fenotipo)

Subestudio SPIRAL: función endotelial

  • 35 pacientes, IP/r (n = 16), RAL (n = 19)
  • La función endotelial fue evaluada con dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial basal, S24 y S48
  • Colesterol total, LDL y triglicéridos disminuyeron a S16 y S32 en rama RAL, sin cambios en la rama IP/r
  • Los niveles de triglicéridos fueron significativamente mas bajas en rama RAL comparado con rama IP/r a S16, 32 y 48
  • Sin cambios significativos entre determinaciones basales en FMD a S24 y S48 en cada rama y comparativamente entre ramas
  • El ajuste por diámetro arterial basal no tuvo efecto significativo en las diferencias el FMD
    • Los valores basales (mediana) basales de FMD en rango normal ( > 5%) + el limitado tamaño de la muestra pudieron haber impedido la detección de diferencias entre ramas

 

   

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