Essais cliniques comparatifs pour le traitement antirétroviral de 1ère ligne depuis 2006
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Sommaire

Comparaison INNTI vs IP/r
Etude ACTG A5202 : ABC/3TC vs TDF/FTC
Article original : N Engl J Med. 2009 Dec 3;361(23):2230-40 - PE Sax, CROI 2010. Abs. 59LB - ES Daar
Dernière mise à jour : 14/02/2014

Pr François Raffi
Centre Hospitalier Universitaire
Nantes, France

  • Pour le traitement initial de l’infection à VIH-1, chez les patients avec ARN VIH > 100 000 c/ml au bilan de pré-inclusion, TDF/FTC par rapport à ABC/3TC était associé à un risque significativement inférieur
    • d’échec virologique
      • La supériorité virologique de TDF/FTC était observée au cours de toute la durée de l’étude et était confirmée dans les analyses de sensibilité
    • d’échec pour intolérance
  • Une explication possible est que ABC/3TC est moins puissant que TDF/FTC
  • Les différences dans le risque d’échec virologique entre les INTI
    • étaient significativement plus importantes chez les patients avec les taux de CD4 les plus bas
    • persistaient après ajustement sur les multiples variables de confusion à J0
  • La survenue d’une suspicion d’HSR n’a pas influencé les résultats : nombre équivalent dans les 2 groupes, avec peu d’échec virologique chez ces patients
  • Importantes implications pour la pratique de cette étude randomisée en double aveugle
    • Les patients avec ARN VIH élevé ont un risque d’échec virologique deux fois plus élevé avec ABC/3TC qu’avec TDF/FTC
    • Il est recommandé de prendre en compte les résultats de cette étude pour choisir les INTI dans le traitement ARV de 1ère ligne chez les patients avec ARN VIH élevé

  • Etude multicentrique, randomisée, d’équivalence, en double aveugle chez 1 858 patients VIH-1
  • Comparaison de l’activité antivirale, de la tolérance et des effets indésirables de ABC/3TC et TDF/FTC, administrés avec EFV ou ATV/r
  • Revue intermédiaire, programmée, par le Comité Indépendant du NIAID : efficacité virologique inférieure de ABC/3TC chez les patients avec un ARN VIH > 100 000 c/ml à la pré-inclusion
  • Publication des données des 797 patients avec un ARN VIH > 100 000 c/ml à la pré-inclusion
  • Critères d’inclusion : infection VIH-1, > 16 ans, < 7 jours de traitement antirétroviral antérieur, résultats biologiques acceptables

Schéma d'étude : étude randomisée, en aveugle partiel, comparant 4 schémas en 1 prise/j pour le traitement initial de l’infection VIH-1 :

  • EFV 600 mg ou ATV/r 300/100 mg, associé à ABC/3TC ou TDF/FTC (double aveugle pour les INTI)
  • Randomisation stratifiée sur l’ARN VIH à la pré-inclusion (> ou < 100 000 c/ml)
  • Durée prévue de l’étude jusqu’à ce que le dernier patient inclus ait 96 semaines de suivi
  • Test génotypique de résistance exigé chez les patients avec une infection VIH-1 récemment acquise
  • Test HLA-B*5701 autorisé mais non exigé

Analyse statistique :

  • Critère principal d’efficacité : délai de survenue de l’échec virologique (ARN VIH confirmé > 1 000 c/ml à ou après S16 et avant S24, ou > 200 c/ml à ou après S24)
  • Hypothèses :
    • Equivalence de ABC/3TC et TDF/FTC (pour chacun, avec ATV/r et EFV)
    • Equivalence de ATV/r et EFV (avec chaque combinaison d’INTI)
    • Equivalence établie si l’IC 95 % bilatéral du rapport de risque était compris entre 0,71 et 1,40 (puissance de 89,8 %)
    • Règles pré-spécifiées d’arrêt prématuré de l’étude en cas de mise en évidence d’une infériorité lors de la revue annuelle des données d’efficacité par le Comité Indépendant
  • Analyses de l’efficacité en ITT, stratifiée sur le taux d’ARN VIH à la pré-inclusion
  • Courbes de survie (Kaplan-Meier) estimant le délai de survenue des événements, avec comparaison par test du log-rank bilatéral. Rapports de risque (Hazard-ratio) estimés par modèles de Cox
  • Critère principal de tolérance : délai de survenue du 1er signe, symptôme ou anomalie biologique de grade 3 ou 4, au moins d’un grade de plus qu’à l’inclusion (sauf pour l’élévation isolée de la bilirubine conjuguée et de la CPK) sous traitement assigné par la randomisation

Caractéristiques à l'inclusion des patients avec ARN VIH > 100 000 c/ml à la pré-inclusion :

Délai de survenue de l’échec virologique :

  • Suivi médian = 60 semaines
  • Interruption : 10 % = 41 patients avec ABC/3TC et 38 avec TDF/FTC
  • Risque d’échec virologique ultérieur parmi les 448 patients avec > 2 valeurs consécutives d’ARN VIH < 50 c/ml = 12 dans le groupe ABC/3TC vs 9 dans le groupe TDF/FTC (p = 0,25)
  • Augmentation médiane des CD4/mm3 à S48 : 194 (ABC/3TC) vs 199 (TDF/FTC)

ARN VIH-1 < 50 c/ml (%) * :

* Analyse en ITT incluant tous les patients, qu’ils aient ou non présenté un arrêt des INTI ou un échec virologique. Cette analyse représente le succès global de la stratégie initiale (assignée par randomisation) et du traitement ultérieur

Effet estimé de ABC/3TC (n = 398) vs TDF/FTC (n = 399) sur le risque d’échec virologique :

 

Signes, symptômes ou anomalies biologiques de grade 3 ou 4, au moins d’un grade de plus qu’à l’inclusion, sous le traitement initial :

Evénements cliniques et biologiques d’intérêt :

Caractéristiques à la pré-inclusion : population globale :

  • Résultats chez les 797 patients avec ARN VIH > 100 000 c/ml à la pré-inclusion :
    • Lors de la décision du Comité Indépendant, le délai d’échec virologique était significativement plus court avec ABC/3TC comparé à TDF/FTC, indépendamment du 3ème agent [Rapport de risque (IC 95 %)] : 2,33 (1,46-3,72) (Sax PE, NEJM 2009;361:2230-40)
      • avec EFV : 2,46 (1,20-5,05)
      • avec ATV/r : 2,22 (1,19-4,14)

Délai de survenue de l’échec virologique :

  • Chez les patients avec un taux d’ARN VIH < 100 000 c/ml à la pré-inclusion, le délai de survenue de l’échec virologique est similaire avec ABC/3TC et TDF/FTC, en association à ATV/r et EFV
  • Globalement, ATV/r et EFV ont un délai à l’échec virologique similaire, avec les 2 combinaisons fixes d’INTI

Chez les patients avec ARN VIH < 100 000 c/ml à la pré-inclusion : ABC/3TC vs TDF/FTC :

  • Délai de survenue de l’échec virologique similaire, en association à ATV/r ou EFV
  • Délai de survenue de toxicité plus court avec ABC/3TC, lorsque associé à EFV
  • Délai de modification pour intolérance plus court avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r ou EFV (différences liées principalement aux réactions d’hypersensibilité dans les bras ABC/3TC)
  • Elévation plus importante des CD4 avec ABC/3TC, lorsque associé à EFV
  • Elévation plus importante du cholestérol total, du LDL- et du HDL- cholestérol avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r ou à EFV ;
  • Elévation plus importante des triglycérides avec ABC/3TC, lorsque associé à ATV/r
  • Augmentation (avec ABC/3TC) versus diminution modérée (avec TDF/FTC) de la clairance de la créatinine, en association à ATV/r

ATV/r vs EFV (tous les patients) :

  • Délai de survenue de l’échec virologique similaire, en association aux 2 combinaisons d’INTI
    • Les bornes pré-spécifiées d’équivalence n’ont pas été atteintes, car le taux d’échec virologique observé à S96 était d’environ 15 %, très inférieur à l’hypothèse de départ (32 %)
    • Les différences et les IC de la probabilité d’échec virologique à S96 étaient dans les limites de + ou - 10 %, souvent utilisées pour établir l’équivalence (analyse post hoc)
  • Délais de survenue de toxicité et de modification pour intolérance plus longs avec ATV/r, lorsque associé à ABC/3TC
  • Parmi les échecs virologiques, moins de résistance avec ATV/r, avec les 2 INTI
  • Elévation plus importante des CD4 avec ATV/r, lorsque associé à TDF/FTC
  • Elévation moins importante du cholestérol total, du LDL- et du HDL- cholestérol, en association aux 2 combinaisons fixes d’INTI
  • Diminution modérée de la clairance de la créatinine de ATV/r avec TDF/FTC (vs augmentation avec ABC/3TC)

   

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